诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
岁朝清供纳福来******
▌胡烟
(明)陈洪绶 瓶花图
年来了。古代,传说“年”是一种恶兽。固定时期,凶猛的年兽会进攻村寨。人们放爆竹恐吓、贴春联讨喜,以此驱赶年兽的进攻。
“年兽”从来没人见过,但过年的习俗却留了下来。年,不仅是我们民族最重要的节日,更是迎接春天的仪式。
等春节一过,便是立春。此时离春天还早,我们像是顽皮的孩童,扒着门缝巴望着春天的影子。眼前风景,当然还徘徊在冬的领域。但,欣慰的是,大寒带走了极寒。否极泰来,温暖的日子毕竟不会远了。
立春前后,景色有两种可观,一是室外,皇家园林的美妙雪景。二在室内,正月里象征吉祥的清供。
大寒之后,京城又迎来一场雪。俗话说,一场雪,让故宫变成紫禁城。多少人期待着故宫的雪!经典的角楼雪景照,如同月宫景象,纯净华美。多层的屋檐,向着天空稍稍翘起的优美曲线,雪后轮廓更加清晰。静谧中,与神对话。不必期待承乾宫的梨花、永和宫的紫藤、慈宁宫的玉兰,暂且为了故宫雪景,好好珍惜着眼前的冬的尾声。
雪后故宫,建筑的秩序感,那些横平竖直、对称的殿宇,在茫茫的世界里,庄严清奇。红墙黄瓦的色彩分外明丽,还有殿前象征帝王气势的大片空地,像是中国画的留白,神秘而意蕴丰富。这是历史的省略号,无数史书之外隐匿的细节,都在这留白里,无从言说。
颐和园雪景也美。有人惊叹为“绝世容颜”。勤奋的摄影师,会早早抵达,取景框里寥无人迹。雪后,十七孔桥的清晨,玉树琼枝映雪龙。水影如同清亮的镜子,水边似有花旦对镜婀娜起舞。大地似一块简洁的画布。卧牛背上一弯沧桑的雪痕,亘古不变地守望远方。遥望佛香阁,像是隔着千里万里。江山不夜月千里,天地无私玉万家。好一个天地无私!
此时,天坛、地坛;日坛、月坛,处处雪。这些恢弘的名字背后,是“京城”的巨型印章。雪后,在这些公园里走一走,去感知天地岁月之沧桑,历史画卷之恢弘。对比之下,个人情绪何其渺小……
皇家园林的气派,尽在一场雪后。不知有没有前人总结过——江南园林喜雨,皇家园林喜雪。
近几年,我去江南多。总感觉,不论是西湖堤岸还是苏州的拙政园、沧浪园等私家园林,都是喜欢雨的。绵绵的雨,冲刷油绿的植物,带着撩人的微寒和暧昧,淋湿了玉兰的蓓蕾。水墨效果的斑驳的墙,诗人撑一把伞伫立遐思许久。墙根下苔藓微绿,映照着悠悠荡荡的假山下的流水。滑溜溜的鱼,穿来游去,捕捉水面的雨水气泡。少行人,林更幽。一扇半圆形的石拱门,等待有情致的佳人迈步……
再说室内风景,便指的清供。一方清供,点亮一间屋。清供,重在一个“清”字,早先从佛前供花而来,所以,并不彰显富贵。一束草、一截枝、一弯水,都可以成为清供。
中国画领域,多有新春以清供入画的作品,也就是岁朝清供图。历朝历代画家都有代表作。印象最深的,元代钱选、明代陈洪绶,都有作品传世。陈洪绶的清供图最有特色,以铜器作为养花器皿。青铜的锈色,乍一看感觉古怪,越品越有隽永的气息。这几乎成为他画作的一种密码。
海派画家吴昌硕几乎每年都画岁朝清供图。菖蒲、水仙、柿子、梅,既吉祥,又有君子的清气。白石老人也多画此题材,鞭炮、牡丹、红灯笼,文人们避之唯恐不及的民间俗物,在他的妙笔下变成大俗大雅的图式。
清供,是为了年,过年祈福。年前大扫除之后,家家户户都开始布置着室内的装点。现代人已经多把清供演绎成插花。
插花的艺术,最好跟古人学。日本的插花艺术,灵感来源于中国的禅学。
瓶花最好得“画家写生之妙”。我没学过插花,所以不敢卖弄,最藏拙的办法,是色彩尽量简约,不繁杂。翻看一本专业书《瓶花之美》,其中介绍了一个捷径,便是按照宋代的花鸟小品来插花。这个有趣,我常翻阅画册,却没想过拿来作为插花的参照。眼前的《果熟来禽图》《梨花鹦鹉图》《腊梅双禽图》《出水芙蓉图》,一帧一帧宋画小品,真像是插花艺术别样的呈现方式。那些从空中伸向画面的枝条,是遒劲的,像书法的笔墨。枝头的花,安静灵动,欲语还休。
参照这种意思,我先买来三枝火龙珠,叶子碧绿,枝干结实,饱满的红珠子,喜气却不抢眼。我最爱红珠子根底部那抹浅绿,蕴藏生机。又买澳洲腊梅,星星点点,花瓣与叶子全红,没有普通梅花那种冷逸,秀气耐看。细看花型,玲珑小巧,小家碧玉般令人怜惜。这样色彩鲜艳的花,瓶子越是朴素越好,古朴的陶器最有山野气。否则,便易由富贵而生轻佻。
水仙,是每年必不可少的。今年,掌握着室内温度,不令她开得太早。往年,大寒时节栽种的水仙,懒洋洋晒太阳,不到半月,花便开了。赶不上春节。如今,让她生长得慢,延长她的青春,将花期控制在立春之后。此外,在水中安放一只小龟——当然不是真的龟,而是友人赠送的石雕小龟,镇纸。且让它守着一盆水仙,令这方小小的水塘有生气。
水仙素雅,有顾影自怜的仙气。记得八大山人画水仙,将其画成佛手的样子,欲语还休,令我思量许久,参不透他的意思。
今年特别开心的是,买到了鲜切雪柳,它有一个好听的名字叫“南方殊雪”,来自昆明。是呀,昆明少有雪,开在柳树上的小白花,是雪的化身。雪柳初买回来,是绿色的柳条,向上伸展的腰肢,软软的,很婀娜。用白色瓷瓶插起来,千娇百媚,令我想到少女白皙的手臂。过几日,生出白色的小花苞,像茉莉。忽然一日清晨,目光与她相遇的瞬间,她送你满树繁花,我心情灿烂到极点。夜晚灯下,逆光欣赏,真像是漫天飞舞的雪。南方殊雪,浪漫情怀满屋。
如此,这个年,没有热闹的庙会,却也并不落寞。在静谧中沉淀自己,试着在平常的生活中生出一些喜气。这种意趣,唯有自己走出去,寻找。或者,在温暖的房间里,动手创造。我听见,春姑娘隔空喊话——准备好了吗?不负春光。
(文图:赵筱尘 巫邓炎)